Атеросклероз и его тяжелые кардиоваскулярные и церебральные осложнения стали ведущей причиной смертности взрослых людей в современном мире. На их долю во многих странах приходится до 60% от числа всех смертей. Эксперты ВОЗ называют атеросклероз и, связанные с ним заболевания, – болезнями цивилизации, поскольку в последние два столетия наибольшая частота этих патологических процессов наблюдалась в наиболее экономически и социально развитых странах (Европа, Америка). Но сегодня, по мере роста глобализации, частота этих болезней быстрыми темпами нарастает в Китае, Индии и других развивающихся странах, приобретая характер пандемии (1,2). В то же время, по сведениям Минздрава Израиля в 2013 году доля смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и кровоизлияния в мозг составила 22,9% от общей смертности.

Код по МКБ10 – 170.70. Атеросклероз. Выделение конкретного патологического процесса в виде нозологии обычно требует указания на его причину (этиология), механизм возникновения, развития и течения болезни (патогенез), особую макро- и микро-морфологическую специфическую картину (патоморфология), своеобразные клинические признаки (симптомы и синдромы). Однако, этиология (причина) атеросклероза до сих пор неизвестная и не может быть сведена к какому-то одному фактору, без которого не может возникнуть эта болезнь. Многие годы в медицине господствует “холестериновая“ гипотеза, согласно которой отложение (инфильтрация) холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в интиме стенок кровеносных сосудов мышечного и мышечно-эластического типов приводит к атеросклерозу (1,2,3). Действительно, содержание холестерина, ЛПНП и ЛПОНП выше возрастно-половой нормы, – признак нарушения липидного метаболизма, и свидетельство высокого риска развития атеросклероза, ИБС, но и заболеваний печени, щитовидной железы и т.д.

Обширные эпидемиологические наблюдения подтвердили, что уменьшение средней величины содержания в крови холестерина и ЛПНП в популяции сопровождается отчетливым снижением частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди представителей этой группы населения. Посредством широкого комплекса лечебно-профилактических мер по снижению в популяции повышенного в крови уровня холестерина отмечается при его уменьшении на каждый 1% синхронное уменьшение на 2% риска возникновения ишемической болезни сердца (ИБС). Энергичная пропаганда правильного питания и отказа от курения (первичная профилактика) привела в США к снижению у населения холестерина в крови в среднем до 5,3 ммольл, и параллельно на 50% снизилась летальность от инфаркта миокарда (ИМ). Исходя из этой догмы, вся современная профилактическая цель предупреждения атеросклероза и особенно ИБС направлена, в первую очередь, на понижение высоких концентраций в крови холестерина и ЛПНП (1,3).

В то же время, выявлено много фактов, противоречащих этой гипотезе (4). Так, установлено, что атеросклероз может развиться у пациентов с нормальным уровнем холестерина в крови, но длительное время не возникать у людей с высокой концентрацией его в сыворотке крови. У пожилых людей (старше 70-80 лет) увеличенное содержание холестерина в крови, видимо, повышает их защиту от рака и инфекционных болезней. Такие пациенты живут заметно дольше, чем их сверстники, у которых холестерин ближе к нормальному уровню.

Современной и лучше обоснованной является теория возникновения атеросклероза в результате первичного повреждения эндотелия артерий (5). В норме внутренняя поверхность сосудов состоит из одного слоя эндотелиальных клеток, плотно прилегающих друг к другу, без щелей, и не пропускающая в интиму ни холестерин, ни липопротеины. Наряду с барьерной функцией, эндотелий выполняет важную эндокринную деятельность: он препятствует адгезии, и агрегации к внутреннему слою циркулирующих в крови тромбоцитов и других клеток, регулирует (гормон – эндотелин 1) совместно с NO (оксид азота) тонус кровеносных сосудов (вазоконстрикция, вазодилатация) и, соответственно, регулирует артериальное давление, кровоснабжение и метаболизм мозга; обеспечивает поддержание гомеостаза – свойства текучести, движение крови и содержащихся в ней гормонов, метаболитов, клеток и т.д. На поверхности эндотелия непрерывно идут контрастные процессы свертывания крови и антикоагуляции (фибронолиз) (4). Эндотелий во взаимодействии с другими функциональными системами, обладает способностью саморегуляции и самовосстановления. Так, при повреждении эндотелия местно используются для восстановления его поверхности холестерин, фибрин, тромбоциты, лимфоциты.

Повреждение структуры и функции эндотелия нередко связано с нарушением внутриутробного развития, которое вызывается действием многих факторов. К ним относятся: внутренние (высокое кровяное давление, гомоцистеин, окисленный ЛПНП, гормоны, метаболиты и др.), и внешних условий (табачный дым, химические вещества, инфекция и пр.). Подобные изменения могут стать основой последующей длительнойдисфункции эндотелия (8). Эндотелий становится проницаем для ЛПНП, макрофагов (из моноцитов), клеток гладких мышц, усиливается коагуляция, тромбообразование, местно возникает воспаление, формируется “бляшка“ – развивается атеросклероз. Эндотелиальная дисфункция весьма распространенное нарушение, которое может длительное время протекать бессимптомно, чаще отмечается у тучных детей и взрослых, при метаболическом синдроме (МС), сахарном диабете (СД), артериальной гипертонии (АГ) и т.д.(4). Для эндотелиальной дисфункции характерны преобладание вазоконстрикции с опасным нарушением местного кровообращения (ИБС, инфаркт миокарда, инсульт), парадоксальные реакции на оксид азота (спазм сосуда, вместо его дилатации), нарастающая ригидность и утолщение стенки артерии, снижение ее барьерной функции. Эта гипотеза не отрицает патогенетическое значение высокого содержания в крови холестерина и ЛПНП в развитии атеросклероза, но показывает их вторичную роль, а начало болезни связывает с дисфункцией эндотелия и воспалением. Важная роль в этом процессе принадлежит белкам теплового шока, С-реактивному белку, аутоиммунным нарушениям, системе коагуляции и пр.

Однако по-прежнему остаются неясными причины первичного и избирательного повреждения эндотелия сосудов. Приводимые сведения в большей мере можно рассматривать, как важную информацию о стадиях и последовательности патологических изменений, то есть о патогенезе (атерогенезе). К этому же относятся нарушения в системах гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой оси (повреждающее действие при стрессе выработки глюкокортикоидов и адреналина); роль гонадотропных гормонов, дисбаланс в соотношении оксидантной и антиоксидантной (АО) системы (преобладание прооксидантных процессов), вторичное нарастание аутоиммунных изменений и т.д.

Очевидно, можно с достаточной долью основания говорить и о важной роли вирусной инфекции (герпес, цитомегалия и др.) и хламидии в атерогенезе, но этот раздел еще недостаточно изучен.

Отсутствие единой и хорошо обоснованной теории этиологии атеросклероза послужило основанием для большинства современных исследователей трактовать происхождение этой патологии, как полиэтиологической болезни с мультифакториальной (полигенная наследственность) предрасположенностью, с однотипной патоморфологической картиной и сходной клинической симптоматикой ее различных вариантов.

Почему «молодеют» болезни?

Для атеросклероза типично поражение крупных и среднего диаметра магистральных сосудов (аорта, артерии сонные и церебральные, подвздошные и нижних конечностей). Этим в основном определяется соответствующая клинико-анатомическая картина и неблагоприятные исходы болезни. Некоторые авторы считают болезнь локальной, так как находят более или менее значительные местные повреждения в сосудах эластичного и мышечного типа. Подобное представление глубоко ошибочное. Известные на сегодняшний день многочисленные факты указывают на первичное и вторичное вовлечение в патологический процесс практически всех морфофункциональных систем организма: генома, нарушения метаболизма липидов, углеводов, клеточного и гуморального иммунитета, нервной и эндокринной систем, и т.д. В организме все взаимосвязано как в норме, так и при адаптации, адаптационном напряжении, и при болезни.

Атеросклероз – болезнь хроническая: к возрасту старше 40-50 лет он захватывает большинство мужчин, а к 70-80 годам жизни – практически все женщины и мужчины в разной степени тяжести страдают этой болезнью (1). Возникает атеросклероз исподволь, обычно протекает много лет и десятилетий скрытно, без явных клинических признаков, как это свойственно молекулярным болезням с нарушением метаболизма. Веским подтверждением этому служат наблюдения морфологов, выполненные в 18 научных центрах 15 стран (2). Обследованы 1277 человек в возрасте от 5 до 34 лет, погибших от случайных травм. Авторы указывают на обнаружение у большинства детей, подростков и молодых взрослых на внутренней поверхности аорты типичных жировых полосок, и даже в некоторых случаях атеросклеротических бляшек (АБ). При жизни эти дети, как и их сверстники, рутинно наблюдались врачами, и не было оснований диагностировать у них атеросклероз. Между тем, в возрастной группе 5-14 лет жировые полоски выявлены в грудной аорте (ГА) в 87% случаев, в абдоминальной аорте (АА) – у 83%, в правой коронарной артерии (ПКА) – у 29% пациентов (к возрасту 24-35 лет жировые полоски имели уже в ПКА в 78% случаев). Жировые пятна (полоски) в интиме аорты изредка подвергаются обратному развитию, но гораздо чаще, преимущественно у мужчин во всех возрастных группах они становятся более распространенными. Формирование в тех же сосудах особых морфологических субстратов, возвышающихся над поверхностью эндотелия (АБ), свидетельствует о выраженном и весьма опасном для жизни пациента стадии развития атеросклероза. В группе 5-14 лет атеросклеротические бляшки найдены в ГА – у 7%, в АА – у 5%, в ПКА – у 4% детей и подростков. Но уже через два десятилетия (группа 24-35 лет) подобные АБ имели в ГА – 15%, в АА – 25%, в ПГА – 29% пациентов. Диагноз во всех случаях основан на результатах морфологического исследования. Поэтому нынешняя ведущая теория считает возможным началом атеросклеротического поражения сосудов детский и подростковый возраст (1, 2).

Атеросклероз – заболевание с мультифакториальным генезом, в возникновении и развитии которого большую роль играют многочисленные группы разнообразных влияний, особенностей генетики, функционирования организма человека, и условий окружающей среды (ОС). Традиционно считалось, что атеросклероз – болезнь стариков, затем возраст начала болезни “снизили“ до 30 лет, сегодня Американская Ассоциация кардиологов (ААК) предлагает начинать специальные (в том числе лекарственные) меры профилактики атеросклероза с 8-10 лет жизни детей. Именно с этого возраста, по мнению кардиологов, происходит основной подъем заболеваемости. Можно заметить, что главным критерием такой рекомендации служат указанные выше морфологические находки в сосудах, и динамика нарастания содержания в крови холестерина и липопротеинов. Существует громадное число достоверных сведений, подтверждающих большую роль этих факторов, но, к сожалению, практически не учитывается не меньшее значение и других важных наблюдений генеза атеросклероза и предшествующих ему форм патологии, приводящих к глубоким нарушениям метаболизма, то есть к болезни.

Атеросклероз по разным причинам может возникнуть у ранее “практически здорового“ человека (по мнению пациента и его окружения), но очень часто развивается, как осложнение многих болезней. Практически все тучные, а тем более страдающиеожирением иили диабетом сахарным люди вскоре заболевают атеросклерозом с типичными для него кардиальными и мозговыми синдромами (1,3). Вследствие стойкой инсулинорезистентности и гипергликемии у больных СД происходит неферментативное гликозилирование белков (липопротеинов, коллагена, альбумина, гемоглобина), и поскольку при этом изменяется структура и функция таких соединений, то ЛПНП перестают распознаваться соответствующим им клеточными рецепторами печени. Содержание в крови ЛПНП (“плохого” холестерина) увеличивается, но метаболизм в печени ЛПВП (“хорошего” защитного холестерина) усиливается, концентрация его в крови падает. Гликированные ЛП подвергаются в крови перекисному окислению (ПОЛ), захватываются макрофагами, образуются токсические соединения AGE. Весь этот патогенный комплекс длительное время исподволь повреждает эндотелий, сосудистую стенку, жесткость и проницаемость ее увеличиваются, возникает местное воспаление, последовательно формируется атеросклероз.

В 30% случаев у больных артериальной гипертонией развиваются последовательно атеросклероз, ИБС, цереброваскулярные, почечные и другие осложнения.

Наши клинические наблюдения детей, больных прогерией (преждевременное старение), позволили диагностировать у всех этих пациентов (от 3-х до 12-ти лет) выраженные признаки рано проявившегося атеросклероза. Генез прогерии не совсем ясен, хотя есть новые сведения о мутации гена LMNA. Ген кодирует синтез специфического белка ламина А, который участвует в сохранении структуры ядра клетки, а значит – и функции ДНК. Но при мутации гена репарация ДНК повреждена. Большие нарушения метаболизма холестерина и липидов, по-видимому, обусловлены генерализованным расстройством всех видов обмена веществ в результате патологического старения, не являющегося аналогом естественного старения. Очевидно, специфической генетической программы старения не существует.

Гипергомоцистинемия – наследственное заболевание, связанное с многообразными мутациями генов MTHFR, MTRR, MTR, в результате чего нарушается метаболизм витамина В-9 (фолиевая кислота) и синтез метионина. В крови таких больных (при недостаточности лечения) с раннего возраста накапливается гомоцистеин, который оказывает токсическое (прооксидантное) действие на эндотелий сосудов. Это повреждение может стать основной причиной дисфункции эндотелия и быстро прогрессирующего атеросклероза с тяжелыми последствиями при высоком содержании гомоцистеина в крови. Поэтому гипергомоцистеинемия рассматривается в кардиологии как самостоятельный фактор повышенного риска развития атеросклероза и его осложнений (4).

Семейную гиперхолестеринемию (код МКБ10 Е78.0; СГ) условно можно рассматривать, как естественную модель повреждающего действия в организме чрезвычайно высоких концентраций в крови холестерина и ЛПНП. Заболевание гетерогенное, передается аутосомным доминантным путем, обусловлено наследственным дефектом (более 1000 вариантов) генов LDLR, APO-B, – кодирующих поверхностные клеточные рецепторы ЛПНП. По типу различных дефектов ДНК (генов), кодируемых белков и, соответственно, функциональных нарушений выделяют четыре класса повреждений рецепторов ЛПНП. 1. Потеря возможности рецептором связываться с ЛПНП и нарушение транспорта ЛПНП; 2. повреждение синтеза рецепторов; 3. рецептор связывает ЛПНП, но сигнал для изменения деятельности внутриклеточных энзимов не продуцируется; 4. нарушение кластеризации ЛПНП на поверхности клетки. Функция рецептора по удалению ЛПНП из крови может почти полностью отсутствовать или имеются разной степени снижения скорости этого процесса. СГ по морфологической характеристике и клинической симптоматике представляет в основном однотипную нозологическую форму, но с большими индивидуальными отличиями вариантов тяжести, длительности, исхода процесса. Однако современная биохимическая расшифровка молекулярных повреждений генов, сигнальных и структурных белков свидетельствует о разной этиологии болезни, то есть речь должна идти о разных нозологиях при схожей клинико-морфологической картине.

Как известно, зачатие и развитие зародыша человека, его созревание и рост, устойчивость или, напротив, предрасположенность к болезням, потенциальная продолжительность жизни, то есть весь онтогенез осуществляется соответственноиндивидуальной программе, заложенной в геноме данного человека. Генетический аппарат, несмотря на постоянные внутренние и внешние мутагенные воздействия, сохраняет исходную высокую устойчивость, консерватизм. Поэтому, как биологический вид, современный человек почти не отличается от своих предков, живших многие десятки тысяч лет назад. Биологически он мало приспособлен и плохо адаптируется к стрессам и дисритмии современной цивилизации. Между тем, на всех стадиях формирования фенотипа и его существования человек непрерывно подвергается влияниям различных внутренних и экологических факторов, по отношению к которым необходима постоянная адаптация. Приспособление осуществляется посредством нескольких стандартных механизмов: повседневные физиологические изменения, в соответствие с меняющимися потребностями, биологическими ритмами, активностью морфофункциональных систем, повышением или подавлением экспрессии определенных генов, генетических сетей (6).

В течении последних 20-30 лет установлено, что дифференциальная экспрессия генов в большой мере регулируется не только генами-регуляторами, но и динамическими эпигенетическими механизмами. Под эпигенетикой понимают систему адаптивнойбиохимической модификации генома, которая, не изменяя нуклеотидные последовательности ДНК, может, тем не менее, полностью или частично подавить или активизировать на короткое или длительное время транскрипционную деятельность генов. Эпигенетический механизм выполняет чрезвычайно важную биологическую роль в эволюции (7).

Находясь “между” изменчивой ОС и геномом, эпигенетическая регуляция в норме обеспечивает приспособление к изменению ОС, выживание, индивидуальное развитие фенотипа, сохранение структуры его генетического аппарата и реализацию генетической программы. Эпигенетические модификации генома могут осуществляться за счет различных биохимических реакций: метилирование цитозиновых оснований ДНК (чаще подавление активности гена, включая импринтинг одного из пары аллелей), ацетилирование гистонов (обычно повышение активности гена и генетической сети),фосфорилирование, изменение трансгенерации микроРНК. Стимулы ОС вызывают ответную реакцию организма в виде эпигенетических изменений активности генов и, соответственно, образования специфических белков. Посредством этих белков последовательно включаются и другие гены, и генетические сети. В клетках, в которых происходят эти процессы, меняется реализация первичной программы функционирования, и при очередном делении (митоз) они передают эпигенетическую модификацию своим дочерним клеткам (эпигенетическую память). Следовательно, благодаря небольшой биохимической модификации, не затрагивающей основную генетическую структуру, вопреки закону Г.Менделя, меняется программа работы гена и, связанной с ним, генетической сети.

Возникшая эпигенетическая память сохраняется на протяжении жизни индивида, и частично может быть передана следующему поколению, но через 2-3 поколения она все же стирается, в отличие от генетической памяти. Эпигенетические метки (маркировка) определенных генов начинают формироваться еще во время гаметогенеза. В ранней стадии образования зиготы, бластоцита, и в последующие 7 дней начального эмбриогенеза большинство прежних эпиметок стираются, исчезают, но затем происходит образование новых маркировок в соответствии с влиянием ОС (6,7). Наступает важнейший этап эпигенетической “перезагрузки” или повторного программирования генома. Подобный процесс отмечается также, хоть и в гораздо меньшей степени, несколько дней после рождения ребенка, и весьма незначительно – на протяжении всей жизни индивида. С возрастом частично нарушается эпигенетическая маркировка, что, по-видимому, способствует возникновению рака и других тяжелых болезней, прогрессированию старости и наступлению смерти.

Эпигенетический статус генома может быть относительно стабильным длительное время или более лабильным – в зависимости от интенсивности, продолжительности, частоты и своеобразия изменений ОС. Экологические факторы влияют на геном в основном через эпигенетические структуры. Эпигенетическая информация в норме как бы“включает” или, напротив, подавляет реализацию программы генетического аппарата в соответствии с биологическим временем и зрелостью организма и влиянием на него ОС. В этом ее особая адаптивная важность. Биологическая система мать-плод является динамичной и весьма неравновесной. Для ее относительной стабилизации требуются оптимальные условия ОС, и постоянное взаимное приспособление. Плод чутко реагирует на любые (в том числе, психологические) стрессы, токсины, избыток или дефицит нутриентов, и разные вредности, падающие на мать и, соответственно, на плод. Большинство подобных факторов несут тератогенное влияние, и в первой половине гестации они действуют и воспринимаются неспецифически. Решающее значение принадлежит массивности, продолжительности, повторности воздействия, физико-химической возможности преодолеть плацентарный барьер.

Особенно важна стадия и уровень развития зародыша. Наиболее распространенными вредностями оказываются различные дефекты питания, курение, алкоголь, кислородное голодание. Так, недостаточное питание матери и ,соответственно, зародыша-эмбриона, продолжающееся иногда относительно короткое время, в зависимости от “критической” стадии развития зародыша, может для последнего стать причиной гибели, либо нарушения формирования органов, тканей, роста, пролиферации и специализации определенных клеток. Наряду со структурными повреждениями (дистрофия, дисплазия), возникают распространенные метаболические, эндокринные, иммунные и другие стойкие нарушения. Приспособление плода к отягощенным экологическим влияниям проявляется изменением эпигенетической программы, замедлением роста и развития, повышенной выработкой глюкокортикоидных гормонов, снижением активности системы гипоталамус-гипофиз(гормон роста)-инсулиноподобные факторы роста 1 и 2. Нарушается адекватная выработка инсулина и реакция его на динамику концентрации глюкозы в крови. Дисрегуляция касается и системы лептин-гипоталамус. Этому гормону насыщенияпринадлежит центральное место в метаболизме жиров, углеводов, в регуляции энергетического гомеостаза, в отношении с гормоном голода (грелин).

В крови плода с ограниченным ростом концентрация лептина низкая. Нарушения захватывают большинство гормональных систем: щитовидную железу, систему ренин-ангиотензин, надпочечники, оксид азота и т.д. Принципиально важной является, развивающаяся у таких плодов, метаболическая и эндокринная дисрегуляция, которая закрепляется эпигенетической памятью и сохраняется после рождения, являясь неспецифическим базисом появления различных хронических болезней с молекулярным генезом (9). У детей, родившихся с низким весом (менее 2500 г) и неадекватно пониженной длиной тела, чаще, чем у здоровых детей, уровень лептина начинает быстро увеличиваться, и к 1 году жизни значительно превосходит норму. Такие младенцы быстро набирают вес, к 1-2 годам становятся тучными, и в дальнейшем часто страдают ожирением. Концентрация лептина в крови у них высокая, несмотря на повышенный аппетит. Это указывает на падение чувствительности рецепторов к лептину в гипоталамусе, то есть на резистентность, подобно инсулинорезистентности. Последнее, как и нарушение толерантности к глюкозе, тоже типично для таких детей, но выявляется гораздо позже. Все эти нарушения, возникшие внутриутробно, становятся в последующей жизни ведущим фактором повреждения обмена липидов, холестерина, ЛП, углеводов, и в формировании предрасположенности высокого риска к развитию атеросклероза, СД, АГ, ожирения, ИБС и т.д.

Что происходит с детьми в школах? (официальные данные)

Экологические факторы чрезвычайно разнообразные, влияние каждого из них или чаще совместное их действие на эпигенетические механизмы, превысив некий порог устойчивости, могут в определенных ситуациях нарушить зародышевое программирование генома (6). Вследствие этого активизация или ингибирование гена может в “критической” стадии развития происходить недостаточно точно по времени, месту, полноте развития, последовательности и синхронности вовлекаемых клеток, тканей, органов. Это является частой причиной гибели зародышей, либо нарушенного формирования клеток, тканей, возникновения врожденных пороков. До рождения доживают менее 30% от числа всех зачатых организмов, своего рода закон естественного отбора в действии. Экспериментальные исследования и эпидемиологические наблюдения дают основания утверждать, что эпигенетическому программированию, как и его нарушениям, возникающим при гаметогенезе, либо в ходе образования зародыша, эмбриогенеза – принадлежит исключительно важная роль в онтогенезе, становлении фенотипа. Эпигенетическая память генома о неблагоприятных условиях жизни и развития половых клеток, зародыша, плода, в раннем детстве сохраняется и может впоследствии стать основной причиной повышенного предрасположения к возникновению хронических тяжелых болезней. Эпигенетические сдвиги, возникающие в ответ на неблагоприятные действия ОС, носят, несомненно, адаптивно-компенсаторную целесообразность, нередко позволяют сохранить жизнь индивиду. Но они не безразличные, оставляют структурные и функциональные “следы” (“плату за адаптацию”) в виде повышенной предрасположенности к болезням, и меньшей продолжительности жизни. Например. Недостаточное питание плода во вторую половину гестации приводит к уменьшению роста печени, поджелудочной железы, других органов и жировой клетчатки, но при этом менее всего и в последнюю очередь страдают головной мозг и сердце (адаптация их щадит).

Плата за адаптацию длительное время компенсируется, но след (память) сохраняется и отражается во взрослой жизни. В этом проявляются наследственные генетические иэпигенетические влияния родителей ребенка. Более того, даже дедушка или бабушка, которые подвергались сильным экологическим стрессам, могут эпигенетическим путем повлиять на развитие и здоровье своих внуков и правнуков. Так, у родителей, которые голодали, рождались дети с низким весом. У этих детей в период внутриутробного развития отмечалось нарушение импринтирования гена IGF2 (инсулиноподобный фактор роста) и меньше метилирование ДНК, то есть пострадало эпигенетическое моделирование и, соответственно, снизилась эффективность гормона роста и других факторов метаболизма. Обследование той же популяции через 60 лет показало, что у людей, внутриутробное развитие которых происходило во время голода родителей, а также в дальнейшем у их детей (второе и третье поколения) закономерно отмечалась повышенная склонность к заболеванию ИБС, СД 2-го типа, АГ, ожирением и т.д. (7).

Вес и рост ребенка при рождении рассматриваются как важнейшие маркеры, отражающие итог его внутриутробного развития, и могут служить признаком, прогнозирующим, с высокой долью достоверности, его последующее здоровье, степень риска определенных болезней и продолжительность жизни. Так, между полноценным качественным питанием матери и длительностью жизни ее потомства имеется положительная высокая корреляция. Дети, родившиеся с низким весом (менее 2500 г), гораздо чаще умирали, и продолжительность их жизни во взрослом состоянии была существенно короче, чем у их сверстников, имевших при рождении нормальный вес. Отягощенные условия внутриутробного роста, приводящие к рождению детей с низким весом, служат, очевидно, причиной в 6 раз более частых их заболеваний (АГ, СД, атеросклероз, ИБС и др.), чем у людей, имевших при рождении нормальный вес. Особенно плохо действует на эмбрион, плод, детей до 1-2 лет жизни недостаток в питании матери белка, незаменимых аминокислот, неэстерифицированных жирных кислот, витаминов, цинка, железа и других нутриентов. У них усиливается оксидативный стресс, в последующем явления фиброза и раннего старения (10).

Грудное вскармливание до 1-1,5 лет, обеспечивая оптимальные условия развития, в то же время, служит своего рода защитой для таких людей в будущем от нарушений обмена веществ и ожирения. Те люди, которым посчастливилось в младенчестве быть на грудном вскармливании, при прочих равных условиях, живут дольше. Однако, вредности ОС, затрудняющие внутриутробное оптимальное развитие зародыша, не ограничивается лишь дефектами питания.

У курящих женщин дети рождаются с весом на 500 г меньшим, чем у некурящих. Они хуже развиваются, чаще болеют и умирают. Значительные отклонения от нормального физического и психического развития наблюдаются также у детей, родители которых злоупотребляют алкоголем. А.Баранов сообщает, что в России 50% подростков страдают заболеваниями, которые в последующем существенно ограничивают их возможность осуществить репродуктивную функцию (11).

У более 90% беременных женщин отмечаются патологическое течение беременности, разнообразные болезни, в том числе в 42% случаев анемии. Почти все беременные принимали лекарственные препараты, что нередко особенно опасно для зародыша. В стране более 15% бесплодных браков из-за болезней супругов. По результатам диспансерных обследований только 6,5-10% молодых россиянок могут считаться здоровыми (13). Недоношенные и дети с малым весом в 2 раза чаще были у юных (возраст до 17 лет) беременных женщин, и их дети умирали в 3 раза чаще, чем дети взрослых женщин. Исследования, проведенные в разных странах, показали, что у современных мужчин до 25% сперматозоидов в эякуляте являются патологически измененными. Особенно часто это наблюдается у людей, ведущих малоподвижный образ жизни и подвергающихся разнообразным неблагоприятным экологическим влияниям, курящих и потребляющих много алкоголя. Наиболее опасны подобные влияния в период гаметогенеза. Репродуктивная способность снижается как у этих мужчин, так и у их потомков.

Очевидность пищевого регулирования экспрессии генов достаточно хорошо доказана, но роль отцов в этом вопросе мало известна. В работе ( 12) исследованы мыши-самцы (1 группа), которые после отнятия их от материнского вскармливания и до достижения половой зрелости получали в питании 11% белков (вместо должных 20%), в остальном диета была полноценной. Контрольная группа (2-я) постоянно получала полноценное питание, как и мыши-самки. После оплодотворения самок и получения потомства сравнивали потомство 1-й и 2-й групп. Оказалось, что обедненная белком диета отцов оказала многостороннее влияние на эпигенетическое программирование генов в их сперме, и на генетическое регулирование метаболизма потомства (одинаково на мужское и женское). Отмечено существенное усиление и дисрегуляция активности генов (наиболее значительно в печени). Изменения, по сравнению с контролем, затронули в значительной мере биосинтез стероидов, холестерина, липидов, инсулина, гормона роста, свертывающие факторы крови, толерантность к глюкозе, увеличилось содержание в крови триглицеридов. В потомстве опытной группы выявлено усиленное метилирование гена, кодирующего деятельность рецептора PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor), то есть подавление важнейшей системы регуляции тканевого дыхания, энергетического метаболизма, сосудистого гомеостаза (нарушилось состояние сосудистой стенки, дисрегуляция эндотелия). В результате этого эпигенетического перепрограммирования изменился гомеостаз липидов (повысился их синтез), снизилась противовоспалительная активность системы, и уменьшилось ее антиатерогенное влияние (в норме PPARa помогает выходу холестерина из клетки). Эпигенетическое перепрограммирование в потомстве 1-й группы было связано с усилением метилирования цитозина ДНК, изменением (повышением) активности микроРНК (возрос риск карциномы). Отмеченные метаболические нарушения были стойкими и сохранялись на протяжении нескольких лет жизни мышей.

Таким образом, опыт подтвердил, что серьезные диетические погрешностиразнообразно отражаются на гаметогенезе, и возникающее адаптивное эпигенетическое программирование влияет на многие стороны метаболизма, реализации информации, внутриутробное развитие и фенотип потомства, и на всю последующую жизнь.

Эпигенетические модификации генов, возникающие на самых ранних стадиях формирования зародыша и эмбриогенеза, связаны с разнообразными влияниями ОС, но изменения ультраструктур в этих органах являются неспецифическими, стандартными для данного периода развития. Они почти не зависят от индивидуальных характеристик раздражителя (гипоксия, дефекты питания, токсины и т.д.).

В норме клетки размножаются, мигрируют, дифференцируются, занимают должное положение и место, группируются, между ними устанавливаются гуморальные связи, иерархия систем. Все эти процессы требуют потребления энергии. Поэтому вредные влияния ОС, в первую очередь, проявляются в нарушении окислительного фосфорилирования, дыхания, процессов синтеза АТФ, белка, активности ферментов. Энергетическое обеспечение клетки снижается, изменяются внутриклеточный метаболизм и ее ультраструктура – универсальный процесс повреждения. Увеличивается освобождение свободных радикалов, усиливается ПОЛ и их токсическое влияние на мембраны митохондрий, лизосом, ядра, на рецепторы, рибосомы и генетические структуры (ДНК). Одновременно с дистрофическими процессами происходит компенсаторно-приспособительная регенерация поврежденных ультраструктур клеток – антагонистическое противодействие. Исход такого противостояния зависит от интенсивности, длительности экологического “удара“, с одной стороны, а, с другой стороны, – от стадии развития, роста и чувствительности клеток, “критической” фазы (10). До конца эмбрионального периода (до 8-9 недель) реакции клеток однотипные, неспецифические. Результаты происходящих молекулярных изменений воспринимаются по механизму обратной связи генетическим аппаратом и эпигенетической надстройкой, которые фиксируются в памяти на многие годы.

Таким образом, неблагоприятные факторы ОС вызывают в половых клетках на стадии созревания, затем у зародыша, эмбриона и частично плода – целый комплекс неспецифических молекулярных, метаболических, регуляторных повреждений. Одновременно действует восстановительная система в пораженных, иили соседних клетках. Все эти однотипные изменения связаны с генетическим кодом и эпигенетическим адаптирующим программированием, закрепляемым его памятью. Ко времени рождения у таких детей сохраняются на многие годы те или иные отклонения от нормы морфофункциональной системы, нервного, иммунного, эндокринного аппарата (7,14). Внешние признаки нарушенного развития могут отсутствовать или оставаться мало выраженными, но при разных функциональных нагрузках, требующих дополнительного напряжения, они становятся очевидными. Следовательно, у этих детей понижена устойчивость к действию неблагоприятных влияний факторов ОС, то есть имеется врожденная эпигенетически запрограммированная предрасположенность к заболеванию. Проявляется важная роль эпигенетических нарушений в происхождениимолекулярных болезней. Вначале указанные отклонения носят неспецифический характер, напоминая своей однотипностью неспецифический общий адаптационный синдром (по Г.Селье). Поэтому у таких людей могут развиться в разной последовательности сопряженные (близкие) по патогенезу болезни: метаболический синдром, атеросклероз, СД, АГ, ИБС, ожирение и т.д. Однако для возникновения болезни дополнительно необходимы определенные отягощающие условия – “факторы риска” (1, 3).

Для объяснения причин возникновения атеросклероза широко привлекаются сведения о тех условиях, при которых болезнь развивается чаще, раньше и протекает тяжелее. Число подобных факторов риска превышает несколько десятков, но ни один из них не является истинно причинным, абсолютно необходимым для появления атеросклероза. К числу наиболее важных следует отнести те факторы, устранение которых может помочь в профилактике болезни.

Неблагоприятные условия гаметогенеза у будущих родителей. Более 34 беременностей внеплановые. Зачатие – часто после употребления алкоголя; пары предварительно не оздоравливаются, курят, злоупотребляют спиртным (более 40% женщин и 70% мужчин), почти все питаются неправильно, качественно неполноценно, подвергаются токсическим влияниям в быту, на производстве и в среде обитания (город). Неблагоприятные условия во время зачатия, последующей беременности и родов – более чем в 90% случаев (11, 13). Соответственно, почти все зародыши и плоды еще до рождения испытывают стрессовые “удары” ОС, их рост и развитие идут в отягощенных условиях, происходит эпигенетическая модификация генома и его программы.

В генезе атеросклероза серьезное место занимают генетические особенности обмена веществ конкретного индивида, семейная отягощенность по атеросклерозу, ИБС, АГ, ожирению, СД, высоким уровням в крови холестерина и ЛПНП. Семейные и личные вредные привычки и традиции: избыточное питание животной жирной пищей, сладостями, игнорирование спорта и физических упражнений, культ тучности и т.п. Тяжелая психоэмоциональная атмосфера в доме, низкие экономический и социальный статус, ссоры (1).

Стрессы в современной жизни травмируют человека еще до рождения и на протяжении всей жизни, играя громадную роль в числе причин болезни (атеросклероза), а умение справиться с ними прямо зависит от генетических и приобретенных (воспитание) свойств. Г.Селье и последующие исследователи показали, что интенсивный стресс сопровождается повышенным выбросом в кровь кортикостероидных гормонов, ростом в крови уровня глюкозы, холестерина, липидов и т.д. Одновременно содержание эндорфинов падает, что указывает на отягощающую ситуацию, ведущую к болезни. Особенно благоприятствующими развитию атеросклероза являются курение (активное и пассивное) и злоупотребление алкоголя, гиподинамия, ожирение и СД, АГ, инсулинорезистентность, травмирующая экология (радиация, нефтехимические производства, смог, тяжелые металлы и т.д.), дисфункция эндотелия кровеносных сосудов, дефекты питания и пр.

Развитию атеросклероза способствуют также эндокринные нарушения (гипотиреоз, недостаток половых гормонов, избыточная секреция гормонов надпочечников), хронические болезни печени, почек, подагра и т.д. В генезе атеросклероза велика также роль свободных радикалов: только в окисленном виде ЛПНП оказывают токсическое действие на эндоциты, повреждают их и проходят через эндотелий стенки сосуда и происходят все стадии развития воспаления, и затем атеросклероза.

В здоровом организме поддерживается динамическое равновесие между системами оксидантов и антиоксидантов (АО), куда вовлекаются многие факторы. Среди эндогенных АО (белки, гормоны, метаболиты, ферменты и т.д.) главное место принадлежит гормону шишковидной железы мелатонину. Он проникает в каждую клетку, включая головной мозг; является универсальным антиоксидантом, превосходя по эффективности внутриклеточный АО глутатион в 5 раз, и альфа-токоферол – в 2 раза. Мелатонин синтезируется в основном ночью, но при дневном и искусственном освещении его содержание в организме резко падает. Принятая ныне ночная жизнь с ярким искусственным светом много часов крайне вредна для здоровья, поскольку у людей извращаются биологические ритмы и синтез основного АО совершенно недостаточен для адекватной нейтрализации свободных радикалов.

Диагностика атеросклероза на ранних стадиях чрезвычайно затруднена из-за отсутствия адекватных методик. Предложение диагностировать болезнь на основании выявления у внешне здоровых людей в крови высоких цифр холестерина и ЛПНП не вполне корректно, так как дислипидемия, гиперхолестеринемия – это часто не начальная фаза патологии (генетической, приобретенной) и не обязательно атеросклероза. Морфологи указывают на выявление жировых пятен в аорте у детей 4-х лет и старше. ААК и в Израиле предлагают начинать профилактику атеросклероза у детей с 2-х лет (3). В этой связи принципиальный интерес представляет работа (8), в которой изучены недоношенные дети (до 31 недели гестации) от матерей с АГ (1-я группа) и матери без высокого АД (2-я гр.), контроль – доношенные новорожденные дети здоровых матерей (3-я гр.). По сравнению с контролем (3 гр.), у детей 1-й и 2-й групп при рождении выявлено достоверно высокое периферическое и центральное АД, высокая ригидность артерий (особенно во 2 гр.), и больше толщина (в 1-й гр.) интимы стенки каротидных артерий. В 1-й и 2-й гр. достоверно выше, чем в 3-й гр. уровень содержания в крови холестерина, глюкозы, ЛПНП, но нормальные величины ЛПВП и других биохимических показателей. У детей 1-й группы отмечена на 30% меньшая, по сравнению с 2-й группой, способность к дилатации сосудов. Выявленная дисфункция эндотелия сохранялась не менее 20 лет (срок наблюдения).

Таким образом, недоношенность с ее комплексом нарушений метаболизма, задержки роста и нарастания массы тела, морфофункциональных отклонений – способствует повышению АД в будущем и других кардиоваскулярных заболеваний. Важно, что уже при рождении у недоношенных детей от матерей, страдавших АГ, выявлен доклинический признак атеросклероза (существенное увеличение толщины интимы стенки сосуда).

Следовательно, есть основания полагать, что на фоне внутриутробных неспецифических повреждений метаболизма, дисфункции эндотелия, генетических и эпигенетических нарушений у плода может развиться атеросклероз. Значит, нет возрастных границ началу атеросклероза у человека. Отсюда следует принципиальное положение – меры первичной профилактики возникновения атеросклероза должны проводиться индивидуально и обществом постоянно, всем, всегда и везде.

Литература

1. Бокерия Л.А., Оганов Р.Г. Все о холестерине. М. НЦССХ им А.Н.Бакулева РАМН, 2010. – 180 с.

2. Sternby N.. Fernandez J., Nordet P. Pathobiological determinants of atherosclerosis in younth (PBDAY study) 1986-96. Bulletin of the WHO 1999, 77,(3), 250-256.

3. Daniels S. Management of hyperlipidemia in pediatrics. Curr Opin Cardiol. 2012; 27(2): 92-97

4. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. Чита. 2010. Экспресс-издательство. 832 с.

5. Воробьева Е.Н. и др. Дисфункция эндотелия – ключевое звено в патогенезе атеросклероза. Рос. Кард. Журнал. 2010. 2:84-91 с.

6. Sears M., Genuis S. Environmental determinants of chronic disease and medical approaches (review). J of Environmental and Public Health; 2012; 15p.

7. Gluckman P. et al Effect in utero and early-live conditions on adult health and disease. N Engl J Med.2008; 359:61-73.

8. Lazdam M. et al Elevated blood pressure in offspring born premature to hypertensive pregnancy. Hypertension. 2010; 56:159-165

9. Guilloteau P. et al Adverse effects of nutritional programming during prenatal and early postnatal life. J Physiol Pharmacol. 2009. Suppl 3:17-35

10. Ozanne S. et al Maternal diet, aging and diabetes meet at a chromatin loop. J Aging (Albany NY) 2011; v.3(5): 548-554.

11. Баранов А.А. Состояние здоровья детей. Рос. Пед. Ж. 2005; 2:4-8.

12. Carone B. et al Paternally-induced transgenerational environmental reprogramming of metabolic gene expression in mammals. Cell.2010;143(7):1084-1096.

13. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России. Ж. Акуш. И гинекол.2003; 2:1-4.

14. Balkacemi L. et al Maternal undernutrition influences placental-fetal development.

Biology of Reproduction. 2010; 83(3): 325-331.

Профессор Ж.Ж.Рапопорт, Красноярский Государственный Медицинский Университет

Отзыв на публикацию д.м.н. профессора В.Ф. Базарного: 

Здравствуйте,  многоуважаемый Жан Жозефович!  С большим интересом “проглотил” Вашу  панорамную  интересную статью.    Поскольку это крупное обобщение  я разослал многим моим коллегам. Обязательно включу в свои работы и попросил об этом своих коллег. Находясь далеко от России, ВЫ  по-прежнему неразлучны с  детьми России. Вы были и остаётесь настоящим Отцом многих тысяч детей. Огромное Вам спасибо за Вашу жизнь во имя детей.  В свою очередь высылаю Вам   последние  свои статьи как школа  с её  деградирующей детей “педагогической усидчивостью” участвует в запуске детского атеросклероза.  С поклоном Ваш В.Ф. Базарный.

28 апреля 2014 г.

Адаптация ребёнка на Севере

Приветствие конференции от Ж.Ж. Рапопорта – одного из учителей В.Ф. Базарного